Modelli sperimentali

3. Lo xenotrapianto è stato studiato e sperimentato principalmente in modelli animali di piccole dimensioni e nella combinazione maiale/primate non umano.

Piccoli animali. Il principale modello utilizzato è stato il trapianto di cuore di hamster o topo nel ratto. Per lo più, il rigetto di cuore di hamster trapiantato nel ratto è simile al rigetto di cuore di topo nel ratto. Il ratto, però, non ha sufficienti anticorpi xenoreattivi preesistenti per indurre il rigetto iperacuto di cuore di topo o di hamster. Pertanto, in questa combinazione, il rigetto dipende dalla sintesi di anticorpi antitrapianto che, insieme con il complemento del ricevente, porta al rigetto dell'organo²⁸. Il trapianto di cuore di topo o di hamster nel ratto è perciò un buon modello per lo studio del rigetto acuto vascolare. I primi risultati ottenuti attraverso esperimenti di trapianto in modelli di piccoli animali sono i seguenti. Nel ratto, è stato dimostrato che la somministrazione di farmaci immunosoppressori può consentire la sopravvivenza a lungo termine dei cuori di hamster²⁹. In questo senso, il rigetto di un organo di hamster trapiantato in un ratto appare diverso dal rigetto acuto vascolare di un organo di maiale trapiantato in un primate non umano in cui il rigetto iperacuto è stato superato. Nel modello maiale/primate non umano, attualmente, l'immunosoppressione da sola non è sufficiente per consentirne la sopravvivenza a lungo termine. La seconda scoperta ottenuta attraverso il trapianto di cuore di hamster o di topo nei ratti è stata l'ottenimento dell' "adattamento" ("accomodation")³⁰. L'adattamento si riferisce alla sopravvivenza di un organo anche in presenza di anticorpi antitrapianto e di complemento. L'inibizione per breve tempo del complemento, sommata alla continua inibizione delle cellule T, determina la sopravvivenza a lungo termine in queste due combinazioni. Un’interessante scoperta riguardo l'adattamento è che le cellule endoteliali e le cellule muscolari lisce dei vasi dell'organo sopravvissuto esprimono geni che proteggono l'organo dal rigetto³¹. Non è ancora chiaro fino a che punto questi geni protettivi possano essere utilizzati terapeuticamente per migliorare la sopravvivenza degli organi di maiale nei primati. Alcuni casi isolati di adattamento sono anche stati descritti in trapianti allogenici umani³².

Grandi animali. Il principale modello è a tutt’oggi costituito da maiali transgenici per hDAF³³ e, in alcuni casi, per gli altri geni umani che inibiscono la cascata del complemento, in combinazione con terapia immunosoppressiva, in modo da ottenere la sopravvivenza. Gli organi di maiali normali, trapiantati in primati non umani, nella maggior parte dei casi vanno incontro a rigetto iperacuto e, pertanto, sono rigettati più rapidamente rispetto agli organi di maiali transgenici per hDAF³⁴. Anche quando il rigetto iperacuto è superato, gli organi di maiali transgenici per hDAF, trapiantati in primati non umani, subiscono un tipo di rigetto che somiglia a quello acuto vascolare, sebbene tale rigetto possa anche essere molto ritardato³⁵. E’ stato dimostrato che, in trapianti eterotopici, che non devono sopperire alla funzione vitale, cuori di maiali transgenici possono sopravvivere fino a 99 giorni³⁶. Quando gli organi sono trapiantati in modo da dover sopperire alla funzione vitale (trapianto ortotopico), le sopravvivenze massime ottenute sono state di un mese, nel caso di trapianto di cuore³⁷, e di settantotto giorni, nel caso di trapianto di rene³⁸, anche se la maggior parte degli organi é rigettata più rapidamente. Gli scienziati propongono due diversi approcci, che potrebbero anche essere combinati, per realizzare una prolungamento ulteriore della sopravvivenza degli organi di maiale trapiantati nei primati. Il primo consiste nello sperinentare nuovi protocolli di immunosoppressione, mentre il secondo nel produrre maiali che esprimano altri transgeni capaci d’inibire i fattori di rigetto associati al rigetto acuto vascolare.